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Verbesserungen und viele kritische Punkte

Bereits seit mehreren Jahren gibt es Bestrebungen, die Bewertung neuer Arzneimittel in der EU zu vereinheitlichen und damit nationale Verfahren abzuschaffen. Erste Vorschläge stießen auf scharfe Kritik (wir berichteten[1],[2],[3]). Eine Einigung war lange nicht in Sicht. Im Windschatten von Covid-19 bahnt sich – von der Öffentlichkeit weitgehend unbemerkt – ein Ende der Geschichte an. Ein zwischen Mitgliedsstaaten, Kommission und Parlament abgestimmter Entwurf für eine europäische Nutzenbewertung liegt jetzt vor.[4] Wir berichten über Schwachstellen und Fortschritte im Sinne der PatientInnen.

Entscheidender Treiber bei der Vereinheitlichung der Nutzenbewertung in der EU war die Pharmaindustrie. Sie wollte sich nicht länger mit den verschiedenen Verfahren in den Mitgliedsstaaten auseinandersetzen, die unterschiedliche Anforderungen an die einzureichenden Unterlagen haben und teilweise zu verschiedenen Bewertungen kommen.

Aus Sicht der Hersteller ist es außerdem ein Ärgernis, dass bei vielen neuen Medikamenten kein Mehrnutzen für die PatientInnen erkannt wird und diese Mittel dann in etlichen Ländern von den Krankenkassen nicht erstattet werden.[5] Deshalb ging es der Industrie nicht nur um Vereinheitlichung, sie versuchte gleichzeitig eine Senkung der wissenschaftlichen Anforderungen durchzusetzen.

Die Kritik an den ersten Vorschlägen ist nicht ohne Folgen geblieben. Im aktuellen Gesetzentwurf der EU[6] spiegeln sich echte Fortschritte wider. Allerdings bleibt manches fragwürdig: Die Kommission räumt sich selbst weitgehende Rechte im Prozess der Bewertung ein und Hersteller erhalten Eingriffsmöglichkeiten, die inakzeptabel sind. Eine erhebliche Unsicherheit bleibt, weil etliche Bestimmungen im Detail erst nachträglich durch sogenannte delegierte Rechtsakte (Delegated Acts) von der Kommission selbst festgelegt werden sollen. Das öffnet die Tür für weitere Beeinflussungsversuche.

Langer Vorlauf nötig

Die europäische Nutzenbewertung soll drei Jahre nach ihrer Verabschiedung in Kraft treten, um dem Aufbau der notwendigen Strukturen und einer anschließenden Pilotphase genügend Zeit zu lassen. In drei Jahren soll die neue Behörde dann zuerst alle Krebsmedikamente und sogenannte neuartige Therapien (ATM) bewerten (erstere machen derzeit rund ein Drittel aller Neuzulassungen aus). Nach weiteren drei Jahren sollen Medikamente gegen seltene Erkrankungen folgen, alle übrigen Arzneimittel kommen noch zwei Jahre später an die Reihe.

Auch Medizinprodukte hoher Risikoklassen und in-vitro-Diagnostika sollen einer europäischen Bewertung unterzogen werden, wobei die Kriterien für die Auswahl der zu prüfenden Produkte und der Zeitrahmen vage formuliert sind.

Keine nationalen Verfahren mehr

Ist eine europäische Nutzenbewertung in Arbeit, darf kein Mitgliedsstaat dieselben wissenschaftlichen Auswertungen wiederholen. Allerdings können nach einer EU-Nutzenbewertung weiterhin zusätzliche Analysen gemacht werden, die für die nationale Entscheidungsfindung über die Erstattung notwendig sind.

Ein ganz wichtiger Punkt: Die eigentliche Erstattungsentscheidung und auch die Preisverhandlungen bleiben nationale Souveränität. Um in dieses Recht nicht einzugreifen, darf die Darstellung der wissenschaftlichen Ergebnisse keine Werturteile über den zusätzlichen klinischen Nutzen enthalten. Nur die nackten Fakten dürfen dargestellt werden.

Wie läuft das Verfahren ab?

Zur Durchführung des wissenschaftlichen Bewertungsprozesses für neue Therapien soll eine Koordinierungsgruppe etabliert werden, in der alle Mitgliedsstaaten vertreten sind. Sie soll den Bewertungsprozess steuern und durchführen. Die Kommission hat sich selbst im Verfahrensablauf allerdings weitgehende Eingriffsrechte gesichert.

Welche Evidenz zählt?

Die geringen Anforderungen an die von den Firmen einzureichenden Daten war einer der kritischsten Punkte in früheren Entwürfen. Sie orientierten sich am niedrigsten Standard der Mitgliedsstaaten und auf Modellbewertungen im Rahmen der freiwilligen europäischen Kooperation EUnetHTA.

EUnetHTA: Bewertungen von Herstellers Gnaden

EUnetHTA hat einige Bewertungen neuer Wirkstoffe durchgeführt, um ein gemeinsames europäisches Vorgehen zu erproben. Dass dabei die Firmen mit Samthandschuhen angefasst wurden, macht das Beispiel Sotagliflozin gegen Typ 1 Diabetes deutlich. Die Bewertung stellt Vorteile bei den Surrogatendpunkten „Senkung des Blutzuckers“ und „seltenere Unterzuckerungen“ fest. Gleichzeitig stellt sie in Frage, ob die leichten Verbesserungen klinisch überhaupt relevant sind. Das Risiko von Ketoazidosen wird als Nachteil benannt.

Vor allem aber wird die Aussagesicherheit der verwendeten Evidenz als „sehr niedrig“ bezeichnet.[7] Und das hat unmittelbar mit dem Verhalten des Anbieters Sanofi zu tun. Große Teile der eingereichten Evidenz konnten nicht verwendet werden, weil Sanofi einer Veröffentlichung nicht zustimmte: „Die Autoren durften die vertraulichen Informationen aus den Anlagen des eingereichten Dossiers nicht verwenden und haben diese Informationen auf Verlangen des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen aus dem Dokument entfernt.“[8]

Es drohte eine Einigung auf den niedrigsten Standard: Nur die lückenhaften veröffentlichten Daten zu einem Arzneimittel wären berücksichtigt worden. Für eine seriöse Bewertung ist aber die Vorlage des Clinical Study Reports (CSR), der alle in einer klinischen Studie gemessenen Ergebnisse enthält, unentbehrlich. Das deutsche Gesetz zur Nutzenbewertung (AMNOG) schreibt genau das vor, viele andere EU-Staaten geben sich derzeit mit weniger zufrieden.

Der vorliegende EU-Entwurf verlangt ausdrücklich, dass das Dossier des Herstellers „alle veröffentlichte und unveröffentlichte Information, Daten, Analysen und andere Evidenz auf dem neuesten Stand“ enthalten müsse. Dazu gehören die (umfangreichen) Daten, die der Zulassungsbehörde EMA vorgelegt wurden. Auch das Schlüsselwort CSR wird ausdrücklich erwähnt, ebenso die Daten Dritter einschließlich abgebrochener Studien. All das ist ein entscheidender Fortschritt gegenüber allen bisher kursierenden Vorschlägen.

Als Unsicherheit bleibt, dass Einzelheiten über die vorzulegenden Unterlagen von der Kommission selbst in einem delegierten Rechtsakt festgelegt werden. Entscheidend wird die Gestaltung der Dossiervorlage (Template) sein, die den Herstellern genau vorschreibt, welche Daten in welcher Detailtiefe vorgelegt werden müssen.

So tun als ob?

In der bisherigen Debatte um die EU-Nutzenbewertung  spielten auch sogenannte Surrogatendpunkte eine Rolle. Solche Laborwerte oder Messungen der Tumorgröße bei Krebs gelten als sehr unzuverlässiger Indikator für tatsächliche Vorteile.[9] Für PatientInnen wirklich relevant sind dagegen eine Senkung der Sterblichkeit, die Linderung der Symptome oder eine Verbesserung der Lebensqualität.

Im Gesetzentwurf ist jetzt von „gesundheitlichen Ergebnissen“ (health outcomes) die Rede. Das ist zwar eher allgemein gehalten, aber geht in die richtige Richtung. Die Praxis der kommenden EU-Bewertung wird zeigen, wie gut die relevanten Endpunkte und die PatientInnengruppen, die potenziell von einer Behandlung profitieren, definiert werden.

Zum Knackpunkt kann die Auswahl der Vergleichstherapie werden. Die Koordinierungsgruppe legt sie „unter Berücksichtigung von Informationen durch den Medikamentenentwickler, PatientInnen, klinische und andere ExpertInnen“ fest. Für den Hersteller ist der Vergleich mit einem neueren teuren Medikament möglicherweise die attraktivere Alternative, auch wenn für dieses Vorteile gegenüber älteren preisgünstigen Therapien gar nicht belegt sind. Denn so lassen sich am Ende eher hohe Erstattungspreise erzielen – selbst wenn das eigene Präparat keine Vorteile aufweisen sollte. Hier kommt es darauf an, dass die Koordinierungsgruppe stringent arbeitet und Beeinflussungsversuchen widersteht.

Die Mitgliedsstaaten können unterschiedliche Anforderungen zur Vergleichstherapie oder Endpunkten formulieren. Stimmt dem die Koordinierungsgruppe zu, werden mehrere Auswertungen parallel durchgeführt.

Real World Data?

Zwar ist im Entwurf die Rede von vergleichenden klinischen Studien als Goldstandard für die Bewertung. Es bleibt aber eine Hintertür offen, auch wissenschaftlich wenig belastbare Ergebnisse mit einzubeziehen. So ist im Begründungstext mehrfach von Real World Data die Rede, also nachträglichen Auswertungen von Daten aus der Behandlungspraxis. Damit sollen perspektivisch „Evidenzlücken gefüllt“ werden. Dafür sind solche Daten aber schon aus methodischen Gründen wenig geeignet. Erfreulicherweise taucht der Begriff Real World Data im Gesetzestext selbst aber nicht auf.

Eng getaktet

Bislang begann die Bewertung eines neuen Arzneimittels mit dem Markteintritt. Künftig soll sie früher starten, also deutlich vor der Zulassung. Das bedeutet mehr Unsicherheit, weil die klinischen Studien weniger weit gediehen sind. Für den Anbieter verspricht das europäische Verfahren schnelleren Marktzutritt und damit schnelleren Gewinn. Ein Versprechen wird das Verfahren allerdings nicht einlösen: Dass die neuen Medikamente überall verfügbar sein werden. Denn oft scheitert die Erstattung in ärmeren Mitgliedsstaaten auch an den hohen Preisen der neuen Mittel. Nicht selten vermarkten die Hersteller ihre Produkte in diesen Ländern erst gar nicht. Eine Verpflichtung, ein EU-weit zugelassenes Mittel auch überall anzubieten, enthält der Gesetzentwurf nicht.

Bereits deutlich vor der Zulassung muss die Koordinierungsgruppe die Vergleichstherapie und auch die zu bewertenden Aspekte bestimmen. Also zu einem Zeitpunkt, zu dem die genaue Indikation und eventuelle Anwendungsbeschränkungen noch nicht endgültig feststehen. Die Kommission fordert daraufhin die Unterlagen des Herstellers an. Wieviel Zeit ihm zur Erstellung des Dossiers zur Verfügung steht, ist noch nicht festgelegt. Klar ist lediglich, dass es bereits 112 Tage vor der geplanten Marktzulassung fertig sein muss.[10]

Genaue Ablaufpläne mit Fristen müssen Koordinierungsgruppe und Kommission erst noch entwickeln. Das wird erst nach Verabschiedung der EU-Verordnung geschehen. Alles in allem scheint der Zeitrahmen sehr eng, da das Abschlussdatum für den Bewertungsbericht mit 30 Tagen nach Zulassung fest terminiert ist.[11] Denn der für die Auswertung der Studienergebnisse zur Verfügung stehende Zeitraum wird durch mehrere Prozessschritte erheblich verkürzt. Die Kommission reicht das Herstellerdossier erst nach Prüfung auf Vollständigkeit „zügig“ an die Koordinierungsgruppe weiter. Dann müssen die BewerterInnen (Assesors)[12] zunächst einen vorläufigen Bericht erstellen, den PatientInnen und ExpertInnen kommentieren können.

Zensur durch Firmen?

Auch der Hersteller bekommt das Recht, den Entwurf zu sehen, und kann auf „alle rein technischen oder sachlichen Ungenauigkeiten“ hinweisen. Gleichzeitig kann er mitteilen, welche Informationen er als Geschäftsgeheimnisse betrachtet und geschwärzt sehen möchte. Das ist ein weitgehendes Eingriffsrecht, das Hersteller zum Beispiel im deutschen Nutzenbewertungsverfahren nicht haben. Hierzulande können sie erst die fertige bereits veröffentlichte Bewertung kommentieren und Schwärzungen gibt es gar nicht.

Die BewerterInnen müssen die Kommentare von PatientInnen, ExpertInnen und des Herstellers „abwägen“ und gegebenenfalls berücksichtigen. Erst dann können sie ihren Bericht abschließen, den die Koordinierungsgruppe noch gutheißen muss. Kommt keine Einigung zustande, werden die divergierenden Meinungen dargestellt.

Genehmigung durch Kommission

Abschließend prüft die EU-Kommission innerhalb von zehn Arbeitstagen, ob der Bericht den gesetzten Regeln entspricht. Ist das nicht der Fall, muss die Koordinierungsgruppe nachbessern. Findet der Bericht dann immer noch nicht das Wohlwollen der Kommission, teilt sie die Berichte und die Gründe für ihre Beanstandung nur den Mitgliedsstaaten und dem Hersteller mit. Die Öffentlichkeit erfährt von einem solchen Dissens erst nachträglich in einem zusammenfassenden Jahresbericht der Koordinierungsgruppe.

Wenn der Hersteller nicht liefert

Die Kommission entscheidet darüber, ob die vom Hersteller eingereichten Unterlagen für eine Nutzenbewertung den festgelegten Kriterien entsprechen und rechtzeitig eingereicht wurden. Kommt der Hersteller einer weiteren Aufforderung nicht nach, wird das Bewertungsverfahren eingestellt. Dann können nationale Bewertungen wieder uneingeschränkt durchgeführt werden.

Transparenz

Zwar heißt es im Begründungstext „Transparenz und Sensibilisierung der Öffentlichkeit für den Prozess sind von wesentlicher Bedeutung. Für den Fall, dass aus kommerziellen Gründen vertrauliche Daten vorliegen, muss die Vertraulichkeit klar definiert und begründet […] werden.“ Aber während des Bewertungsprozesses bleiben die Informationen vertraulich. Dritte, die die Daten kommentieren, müssen eine Geheimhaltungsvereinbarung unterschreiben.

Das Herstellerdossier und der Bewertungsbericht sollen „zum Zeitpunkt der Veröffentlichung“ auch auf der öffentlich zugänglichen Internetseite der EU-HTA zugänglich gemacht werden. Welche Teile des Herstellerdossiers veröffentlicht werden müssen, erschließt sich nicht so ohne weiteres. Im Entwurf ist aber die Rede von der „Entfernung von Informationen kommerziell sensibler Art“ vor Veröffentlichung. Dass der Hersteller auch im Bewertungsbericht selbst Schwärzungsvorschläge machen kann, wurde oben bereits erwähnt.

Was die frühe Beratung der Hersteller zu relevanten Endpunkten für seine Studien angeht, soll es auf der öffentlichen Website und im Jahresbericht der Koordinierungsgruppe eine „zusammenfassende anonymisierte Darstellung der nicht-vertraulichen Informationen“ geben. Im Jahresbericht der Koordinierungsgruppe einschließlich der eingeholten Kommentare von Externen.

Interessenkonflikte

Erfrischend deutlich heißt es im Entwurf: „Vertreter, die für die Koordinierungsgruppe oder ihre Untergruppen benannt werden und PatientInnen, klinische und sonstige Sachverständige, die an gemeinsamen Arbeiten teilnehmen, dürfen keine finanziellen oder sonstigen Interessen in der Industrie, die Gesundheitstechnologien entwickelt, haben, die ihre Unabhängigkeit oder Unparteilichkeit beeinträchtigen könnten.“ Die Kommission kann Mitglieder der Koordinierungsgruppe von einzelnen Diskussionen und dem Zugang zu den Unterlagen ausschließen, wenn sie deren Unabhängigkeit oder Unparteilichkeit nicht gewährleistet sieht. Die Erklärungen und eventuelle Ausschlüsse müssen in den Sitzungsprotokollen dokumentiert werden. Auch hier gilt die Einschränkung: Die genauen Kriterien, was einen Interessenkonflikt darstellt und wie damit umgegangen werden soll, werden von der Kommission erst später festgelegt.

Frühe Beratung

Eine wichtige Komponente der Nutzenbewertung ist die frühe Beratung der Hersteller, damit sie überhaupt geeignete Studien durchführen. Denn noch immer werden neue Medikamente mitunter nur gegen Placebo oder gar nichts[13] getestet.

Allerdings ist die individuelle Beratung einzelner Hersteller sehr kritisch zu sehen, da sie der Geheimhaltung unterliegt. Die BUKO Pharma-Kampagne fordert daher schon lange indikationsbezogene Beratungen, die öffentlich geführt werden können.[14] Das wäre nicht nur transparent, sondern würde auch wiederkehrende Beratungen zum selben Thema vermeiden. Immerhin ist im aktuellen Entwurf der Kritik der EU-Ombudsfrau an dem Prozedere für solche Beratungen bei der Zulassungsbehörde EMA[15] Rechnung getragen worden: Die Personen, die im Rahmen der EU-HTA beratend tätig waren, sollen an der späteren Bewertung desselben Produktes nicht beteiligt sein. Allerdings soll es begründete Ausnahmen geben, falls „die notwendige spezifische Expertise sonst nicht vorhanden“ sei.

Wer zahlt?

Erfreulicherweise ist eine Finanzierung der europäischen Nutzenbewertung durch Gebühren der Hersteller erst einmal vom Tisch. Die gesamten Kosten des Verfahrens werden aus Steuermitteln bezahlt. Allerdings soll nach drei Jahren evaluiert werden, ob nicht doch Gebühren erhoben werden sollen, um „die Unabhängigkeit der Koordinierungsgruppe sicherzustellen“. Als könne nicht gerade das die Unabhängigkeit gefährden: Kontrollen durch diejenigen finanzieren zu lassen, deren Produkte kontrolliert werden.

Der Gesetzentwurf soll dem EU-Parlament noch vor Ende des Jahres zur endgültigen Entscheidung vorgelegt werden.  (JS)

 

Artikel aus dem Pharma-Brief 7/2021, S.1

[1]Pharma-Brief (2018) Wunschkonzert für Hersteller. Nr. 3, S. 1

[2]Pharma-Brief (2018) Zwischen Kommerz und Transparenz. Nr. 6, S. 5

[3]Pharma-Brief (2018) EU-HTA Update 2. Nr. 7, S. 6

[4]Draft text for a regulation of the European Parliament and of the Council on health technology assessment and amending Directive 2011/24/EU www.europarl.europa.eu/meetdocs/2014_2019/plmrep/COMMITTEES/ENVI/DV/2021/07-12/Consolidated_clean_text_HTA_210630_post_Coreper_Rev_EN.pdf [Zugriff 27.8.2021]

[5]In anderen EU-Staaten werden viele Medikamente wegen fehlender oder zu geringer Vorteile bei hohen Preisen gar nicht erst in die Erstattung aufgenommen. In Deutschland können alle neue Medikamente bis auf sehr wenige Ausnahmen (Lifestyle-Arzneimittel) vom ersten Tag der Vermarktung an zu Lasten der Krankenkassen verschrieben werden. Ein anschließender Ausschluss aus der Erstattung wegen Unwirtschaftlichkeit ist eher die Ausnahme, aber starke Preissenkungen bei fehlendem Zusatznutzen sind häufig.

[6]Formell heißt ein EU-Rechtsakt, der unmittelbar unionsweit gilt, Verordnung (Regulation) – im Gegensatz dazu müssen EU-Richtlinien noch in nationale Gesetze umgesetzt werden.

[7]EUnetHTA (2019) Relative effectiveness assessment of pharmaceutical technologies. Sotagliflozin is as an adjunct to insulin therapy to improve glycaemic control in adults with type 1 diabetes mellitus with a body mass index (BMI) ≥ 27 kg/m2, who have failed to achieve adequate glycaemic control despite optimal insulin therapy. www.eunethta.eu/wp-content/uploads/2019/06/PTJA04-Final-Assessment-Report-V1.pdf [Zugriff 8.9.2021]

[8]EUnetHTA (2019) Input from manufacturer on the 2nd draft assessment “Sotagliflozin for adult patients with type 1 diabetes mellitus and with a body mass index (BMI) ≥ 27 kg/m2 who have inadequate glucose control using optimised insulin or insulin analogues” https://eunethta.eu/wp-content/uploads/2019/06/PTJA04-Comments-MAH-factcheck- V1.pdf [Zugriff 8.9.2021]

[9]Pharma-Brief (2017) Bescheidener Fortschritt. Nr. 7-8, S. 1

[10]45 Tage vor der geplanten Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP[10]) der europäischen Zulassungsbehörde EMA. Diese Stellungnahme des CHMP ist die eigentliche inhaltliche Weichenstellung für ein neues Arzneimittel. Formal entscheidet die Kommission dann spätestens 67 Tage danach über die Marktzulassung.

[11]Die Koordinierungsgruppe muss die Bewertung des Herstellerdossiers 30 Tage nach Erteilung der Zulassung abgeschlossen haben. Stehen also für den gesamten Prozess theoretisch 142 Tage (112+30) zur Verfügung.

[12]Die Koordinierungsgruppe wählt einen Bewerter und einen Co-Bewerter aus, die aus unterschiedlichen Mitgliedsstaaten stammen müssen.

[13]Einarmige Studien ohne jeden direkten Vergleich

[14]Pharma-Brief (2017) In Watte gepackt. Nr. 10, S. 1

[15]Pharma-Brief (2018) Europa: Undurchsichtige Beratung. Nr. 4-5, S. 16