Alzheimer-Medikament trotz Kritik zugelassen
Das Alzheimer-Mittel Aducanumab wurde in den USA im Juni 2021 trotz scharfer Proteste von WissenschaftlerInnen[1] zugelassen. Eine fragwürdige Entscheidung mit gleich mehreren negativen Folgen.
Die Firma Biogen hatte zwei Studien zu dem Wirkstoff durchgeführt, die beide im März 2019 wegen Unwirksamkeit abgebrochen worden waren.[2] Erst durch eine spätere Auswertung einer Teilgruppe in einer Studie fand sich ein schwacher Effekt.[1] Solche nachträglichen Analysen können eigentlich niemals als Beweis einer Wirksamkeit gelten, sondern bestenfalls Hypothesen für weitere Untersuchungen generieren.
Deshalb hatte in der Anhörung bei der US-Zulassungsbehörde FDA auch keiner der ExpertInnen für eine Zulassung gestimmt, die allermeisten sogar explizit dagegen. Drei davon äußerten ihr Unverständnis sogar öffentlich in der Fachzeitschrift JAMA.[3] Einer der Berater, Caleb Alexander Johns von der Hopkins Bloomberg School of Public Health, bezeichnete die nachträgliche Analyse der Daten als „Texas sharpshooter fallacy“: Ein Scharfschütze zielt auf eine Scheunenwand und malt anschließend das Zielkreuz um die Stelle mit den meisten Treffern.[2]
Aller Protest half nichts. Die FDA ließ Aducanumab am 7. Juni 2021 zu und das sogar in einem beschleunigten Verfahren. Letztlich wurde ein Unterschied bei den beta-Amyloid-Ablagerungen als entscheidend angesehen. Das ist ein Surrogat-Marker, der umstritten ist. Zwar wurden in einer Phase 1 Studie Unterschiede zugunsten von Aducanumab gefunden, aber in den Phase 3 Studien gab es keinen klaren Zusammenhang zwischen den Ablagerungen und der klinischen Entwicklungen bei den PatientInnen.[4]
Über zwei Dutzend Studien mit anderen Wirkstoffen konnten keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Amyloid und dem Fortschreiten der Demenz ermitteln. Manche Wirkstoffe senkten den Wert und der Zustand der PatientInnen verschlechterte sich, bei anderen passierte gar nichts. Zwei Experten kommentierten fassungslos: „Ob beta-Amyloid allein ein valides Surrogat für die Behandlung von Alzheimer ist, ist unklar, und war bis zum Morgen des 7. Juni 2021 ein Gegenstand von andauernden und wichtigen Untersuchungen. Jetzt ist die Behandlung des Amyloids plötzlich klinische Praxis.“[4]
Risiken
So wenig der Nutzen des Medikaments belegt ist, so sicher ist, dass es nicht unwesentliche Nebenwirkungen verursacht. Bei 35 von 100 PatientInnen kommt es zu Gehirnschwellungen, die bei einem kleineren Teil der Betroffenen zu Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder Schwindel führen. Mikroblutungen im Gehirn treten bei 19 von 100 auf. Beide Nebenwirkungen treten deutlich häufiger auf als unter Placebo. PatientInnen müssen sich während der Behandlung unangenehmen und teuren MRT-Untersuchungen unterziehen. Alle vier Wochen ist eine einstündige Infusion von Aducanumab nötig[5] – eine nicht unbedeutende Einschränkung der Lebensqualität.
Projekt Onyx
BeobachterInnen haben gerätselt, wie eine solche – wissenschaftlich nur schwer erklärbare – Entscheidung der FDA zustande kommen konnte. Das bekannte Pharma-Informationsportal STAT hat nach umfangreichen Recherchen eine plausible Erklärung gefunden.[6] Biogen hatte einen direkten Zugang zu Billy Dunn, dem für Alzheimer zuständigen Wissenschaftler in der Behörde. Die Firma startete vor zwei Jahren das geheime „Projekt Onyx“, um dem bereits gescheiterten Produkt neues Leben einzuhauchen. Zwar war bekannt, dass es eine Art zweifelhafter Kooperation zwischen der FDA und Biogen gab, aber Treffen fanden bereits viel früher statt als die FDA bisher einräumte. Bei einer Neurologen-Konferenz traf sich Biogen-Chefwissenschaftler Sandrock mit Dunn und erzählte ihm von doch noch entdeckten vorteilhaften Ergebnissen. Das war ein klarer Verstoß gegen die Regeln der Behörde. Denn Firmen dürfen ihre Studiendaten der FDA nur ein einem klar definierten Setting mitteilen, um Mauscheleien und Beeinflussungsversuche zu unterbinden.
Eichlers Traum
Es besteht die akute Gefahr, dass Aducanumab zum Präzedenzfall für weitere zweifelhafte Alzheimer-Produkte wird. Es sieht so aus, dass der Traum von Hans-Georg Eichler, dem ehemaligen Chef für Humanarzneimittel bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA, zur Realität wird. Eichler hatte sich über viele Jahre für schnellere Zulassungen auf Basis von Surrogatendpunkten eingesetzt, um die Industrie von Kosten zu entlasten.[7] In einem Papier von 2015 hatte er genau Alzheimer-Medikamente als Begründung genannt. Es sei den Herstellern nicht zuzumuten, 15-20 Jahre lang Studien durchzuführen, bis man sehen könne, ob die Medikamente tatsächlich nützten. Und das, obwohl er selbst einräumt, dass die Amyloid-Hypothese nicht gesichert ist.[8]
Genau das trifft auf Aducanumab zu: Ergebnisse der Phase 4-Studie werden nicht vor 2030 erwartet. Bei Jahreskosten von 56.000 US$ pro Jahr plus teuren notwendigen MRTs ein schlechtes Geschäft. Selbst unter der Annahme, dass die behaupten geringen Effekte real wären, kommt das pharmaökonomische Institut ICER zu dem Ergebnis, dass nur ein Preis von 3.000 bis 8.400 US$ gerechtfertigt wäre.[9] Das alles bedeutet aber, dass die Studien nach der Zulassung auf Kosten und Risiko der Allgemeinbevölkerung durchgeführt werden. (JS)
Artikel aus dem Pharma-Brief 6/2021, S.3
[1] Pharma-Brief (2021) USA: Wie wenig Evidenz darf’s sein? Nr. 3-4, S. 8
[2] Boseley S (2021) FDA approves first new Alzheimer’s drug in almost 20 years. Guardian 7 June www.theguardian.com/society/2021/jun/07/fda-announce-decision-new-alzheimers-drug-aducanumab
[3] Alexander C et al. (2021) Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease. Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility. JAMA; 325, p 1717
[4] Alexander CG and Karlawish J (2021) The Problem of Aducanumab for the Treatment of Alzheimer Disease. Ann Int Med https://doi.org/10.7326/M21-2603
[5] FDA (2021) Label Aducanumab www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761178s000lbl.pdf (Abruf 19.6.2021)
[6] Feuerstein et al. (2021) Inside ‘Project Onyx’: How Biogen used an FDA back channel to win approval of its polarizing Alzheimer’s drug. Boston Globe. 29 June
[7] Pharma-Brief (2016) Pilotprojekt gescheitert –weiter so? Nr. 7, S: 1
[8] Eichler HG et al. (2015) From Adaptive Licensing to Adaptive Pathways: Delivering a Flexible Life-Span Approach to Bring New Drugs to Patients. Clinical Pharmacology & Therapeutics; 97 p 234
[9] ICER (2021) In Revised Evidence Report, ICER Confirms Judgment That Evidence is Insufficient to Demonstrate Net Health Benefit of Aducanumab for Patients with Alzheimer’s Disease. Press release 30 June https://icer.org/news-insights/press-releases/in-revised-evidence-report-icer-confirms-judgment-that-evidence-is-insufficient-to-demonstrate-net-health-benefit-of-aducanumab-for-patients-with-alzheimers-disease [Zugriff 21.7.2021]